王惠珀感懷隨筆》為什麼川普可以使用正在臨床試驗的藥?

朋友知道我曾主管藥政，問我:「在尚無具體證據，沒有同儕評審之論文的佐證下，川普為什麼可以用Regeneron公司的臨床試驗用藥R EGN-COV2來治療新冠肺炎?以「非藥品」注射到總統身上，法律上美國能接受嗎？主管官署及醫學專家沒有說話，令人費解。」

大哉問。容我在此闡述臨床試驗及藥的產生: (1)實證醫學(evidence-based medicine EBM)是用藥的依據；(2)從實證醫學、醫學倫理及程序正義來邏輯推演臨床試驗的認知；(3)用消炎藥偉克適(Vioxx)下市為例說明何謂用藥風險；(4) 用川普使用R EGN-COV2作為公民教育之題材。

一個新物質(new chemical entity)，被發現有某種效用後，必須經過數百或數千隻不同物種的動物試驗，驗證其安全及有效性。有了具統計意義的實證資料後，可以向主管單位(美國USFDA，台灣TFDA)申請進行臨床試驗(Investigational New Drug簡稱IND)。

該「準新藥」從臨床一期(試驗毒性/安全性)，臨床二期(試驗有效性)，到臨床三期(大規模試驗安全與有效性，通過風險效益評估)後，才能申請新藥許可證(New Drug Application簡稱NDA)。

在這樣過關斬將去蕪存菁的淘汰過程中，根據統計，一萬個被發現有某種活性的新物質，只有一個會被開發成新藥。那麼口袋要有多深?根據調查，在美國得花上十億美金以及八年以上的時間。

代表世界上80%藥品消費市場的美國、歐盟及日本組成的國際藥品法規協調會(簡稱ICH)，主導著「實證藥學」的思想演進，並據以制訂放諸四海而皆準的藥政管理指引(guidance)。用藥沒有國界，其他國家也趨之若鶩，每二年在Washington DC召開的研討會號召了幾萬個代表各國政府、學術界、醫療院所、藥廠以及第三方機構(保險等)的專家參與。

簡言之，知識(非專家)看不見，而看不見的危險最危險。於是ICH把「藥是產品」的概念，演進到「藥是產品+說明書」的知識經濟概念。有幾分證據說幾分話，這個演進過程中，知識證據(evidence-based medicine)就在從小數據到大數據的實證資料中，將藥品從產品經濟的「物本管理」，蛻變到預防知識經濟風險的「人本管理」。

用藥安全畢竟優於產品的創新及藥效，如何在救治病人與預防風險兩方面取得平衡?

美國政府的做法是: 藥廠向FDA遞出臨床試驗申請案(IND)後，FDA會給申請者一封「洽悉」的回覆函(Acknowledgement Letter):明述「依IND guideline，本局如未核准IND，會在一個月內通知貴單位」。

意思是，申請者如果在一個月之內收到通知，表示FDA掛紅燈，不准進行臨床試驗。如果沒有收到回覆函，不代表FDA給了綠燈，申請者要有能力評估臨床試驗的風險。這是美國以自律式的科技法規及管理，是讓科技生根，厚植產業實力的原動力。

台灣曾有浩鼎案走到臨床三期才槓龜，鬧得沸沸揚揚的例子，告訴我們臨床試驗不能有「想當然耳一定會成功」的期待。即使走完臨床試驗獲得上市許可的新藥，也不一定能永續使用，偉克適(Vioxx)就是一個經典案例。

偉克適是美國默克藥廠1999年上市的Cox-2型消炎藥。這隻金雞母上市後，五年的臨床四期「上市新藥的用藥安全監測」資料顯示，它有心臟及血管方面的副作用，而於2004年下市。這個事件造成88,000個藥物不良反應申訴的案例，包括47,000個人與265個集體訴訟案。2007年藥廠花了48.5億美元(1360億台幣)和解金，擺平此事。

簡單的說，因為實證藥學要讓數據說話，過去完成臨床三期可核准上市的藥，已不足以證明它的「風險效益評估」是不變的。偉克適上市前，在數千試驗者身上產生的證據，不見得呈現出所有副作用，但上市後數百萬病人使用該藥，累積足夠多的監測資料後，就顯現了具有統計意義的心血管副作用，無法通過臨床四期的試煉。可見藥品上市後的安全監測是多麼的重要。

偉克適回收事件詮釋了ICH在用藥風險預防 (Pharmacovigilance Planning/Risk Minimization Planning簡稱PVP/RMP)之環境建構上的演進邏輯，被稱為是「哈佛大學教科書等級」的教案。它凸顯了: (1)藥就是毒，沒有足夠證據之前，不能說藥永遠是安全的；(2)用藥不能只看療效，適時的以及整體的「品質、安全、療效」評估才是王道；(3)風險預防的「人本藥學」才是藥政管理的王道。

「讓證據說話」是實證藥學的靈魂，無怪乎兩個月前川普公開說，疫苗很快會上市時，正在研發疫苗的藥廠馬上跳出來打臉總統，簽署聯合聲明:「在沒有風險及效益評估的實證資料呈現前，我們不會貿然推出抗Covid-19新疫苗」。川普染疫後《新英格蘭醫學雜誌》也罕見的由頂尖醫學專家聯名，譴責川普誤導輿論，造成抗疫失能。

那麼，Walter Reed軍醫院給川普使用正在進行臨床試驗的R EGN-COV2，是否合法?

據報導，此試驗目前在臨床三期，用在275人身上。從美國的制度來看，FDA有人道考量試用臨床試驗用藥的申請管道(compassionate use requests on an individual basis)，但是該由臨床試驗執行單位，而不是由病人提出申請(川普的白宮醫師Sean Conley也不是臨床試驗執行單位)。因為申請案須基於病歷，須由醫學專家做科學以及倫理評估(IRB)後，由FDA審核。

川普的案子是否依循FDA的SOP，Walter Reed Hospital沒有說明，無法評斷。以川普的年紀，身體狀況以及背負國家責任的總統身分而言，不只是勇敢，還留下許多不合邏輯、醫學倫理、有沒有利益迴避、以及法律責任的疑問待解。

從這裡，一般人應該可以理解到，用藥只考慮醫療而不注重風險預防，是多麼危險的事。至於川普說用消毒水或抗瘧疾藥治療新冠肺炎來教育民眾，就更愚蠢、不負責任與不入流了。

王惠珀，台灣桃園人，台大藥學院學士、美國密西根大學藥學博士。曾任台大醫學院藥學院（系）教授及系主任、長庚大學醫學院天然藥物研究所創所所長、台北醫學大學藥學院長、行政院衛生署藥政處處長等職。專長涵蓋新藥設計開發及藥事管理。

其新藥研究曾獲十五國四十一項發明專利，及獲頒經濟部「國家發明獎」等多項發明與研究貢獻獎，並列名當代名人錄及國際年度專業人士。